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核準日期2021年03月16日

修改日期2021年07月21日

恩替卡韋片說明書

請仔細閱讀說明書并在醫師指導下使用

警告∶乙型肝炎嚴重急性惡化，HIV和HBV合并感染患者，乳酸性酸中毒伴肝腫大

· 有報告患者在停止乙肝抗病毒治療（包括恩替卡韋）后，發生病情嚴重急性惡化。對停止乙肝抗病毒治療的患者，應密切監測肝功能至少持續幾個月。如有必要，需重新開始抗病毒治療。

· HBV合并感染HIV并且沒有同時進行高效抗逆轉錄病毒治療（HAART）的患者，不建議使用恩替卡韋，這是由于此部分患者使用恩替卡韋治療時有可能會出現HIV核苷逆轉錄酶抑制劑耐藥。

·有核苷類似物治療后發生乳酸性酸中毒和重度肝腫大伴脂肪變性，甚至死亡的病例報告。

【藥品名稱】

通用名稱：恩替卡韋片

英文名稱∶EntecavirTablets

漢語拼音∶Entikawei Pian

【成份】

本品主要成份為恩替卡韋。

化學名稱∶2-氨基-9-【（1S，3R，4S）-4-羥基-3-羥甲基-2-亞甲基環戊基】-1，9-二氫-6H-嘌呤-6-酮一水合物

化學結構式：

分子式∶C₁₂H₁₅N₅O_3’H₂O

分子量∶295.3

【性狀】本品為薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。

【適應癥】

本品適用于病毒復制活躍，血清丙氨酸氨基轉移酶（ALT）持續升高或肝臟組織學顯示有活動性病變的慢性成人乙型肝炎的治療（包括代償及失代償期肝病患者）。

也適用于治療2歲至<18<>歲慢性HBV感染代償性肝病的核苷初治兒童患者，有病毒復制活躍和血清ALT水平持續升高的證據或中度至重度炎癥和/或纖維化的組織學證據。其具體使用方法參見【用法用量】。

【規格】0.5mg

【用法用量】

患者應在有經驗的醫生指導下服用本品。

本品應空腹服用（餐前或餐后至少2小時）。

推薦劑量∶

成人

口服本品，每天一次，每次0.5mg。拉米夫定治療時發生病毒血癥或出現拉米夫定耐藥突變的患者為每天一次，每次1mg（0.5mg兩片）。

失代償性肝病患者，每天一次，每次1mg（0.5mg兩片）。

兒童

體重32.6kg或以上患者每日劑量應該為片劑0.5mg，體重大于10kg且小于32.6 kg患者應該使用口服溶液。

兒童患者的治療決定應該仔細考慮個體患者的需要，并參考現行兒童治療指南，包括有價值的基線組織學信息。連續治療的長期病毒學抑制獲益必須權衡延長治療的風險，包括耐藥乙型肝炎病毒的出現。

HBeAg陽性慢性乙型肝炎代償性肝病兒童患者，治療前血清ALT升高應該至少持續6個月；HBeAg陰性兒童患者治療前血清ALT升高至少持續12個月。

兒童患者的治療持續時間

尚不清楚最佳治療持續時間。按照現行兒童治療指南可考慮停止治療的情況如下∶

·HBeAg陽性患者的治療應該持續至達到HBV DNA不可測水平和HBeAg血清學轉換（至少間隔3-6個月的2次連續血清樣本HBeAg消失和抗-HBe陽性）后至少12個月或直至HBsAg血清學轉換或療效喪失。停止治療后應該定期隨訪血清ALT和HBV DNA 水平（參見【警告】和【注意事項】）。

·HBeAg陰性患者的治療應該持續至HBsAg血清學轉換或有療效喪失的證據。腎功能或肝功能損傷兒童患者中尚未進行藥代動力學研究。腎功能不全

在腎功能不全的患者中，恩替卡韋的表觀口服清除率隨肌酐清除率的降低而降低（參見【藥代動力學】）。肌酐清除率<50mL/分鐘的患者【包括接受血液透析或持續性非臥床腹膜透析（CAPD）治療的患者及應調整用藥劑量。口服溶液用藥劑量調整參見口服溶液說明書。在沒有口服溶液時，作為替代治療可通過延長給藥間隔進行調整劑量，詳見表1。推薦的劑量調整是基于有限數據的推論，尚未對其安全性和有效性進行臨床評估。因此，應該密切監測病毒學應答。

表1∶腎功能不全患者用法用量

*劑量小于0.5mg的，建議服用恩替卡韋口服溶液；

**血液透析當日的血液透析之后應用恩替卡韋。

肝功能不全

肝功能不全患者無需調整用藥劑量。

治療期

關于本品的最佳治療時間，以及與長期的治療結果的關系，如肝硬化、肝癌等，目前尚未明了。

【不良反應】

兒童患者

基于2項慢性HBV感染2歲至<18<>歲兒童患者的臨床研究，1項2期藥代動力學研究（研究Al463028）和一項3期研究（研究Al463189），獲得恩替卡韋治療兒童患者的安全性數據。這2項研究提供了195名HBeAg陽性核苷初治受試者應用恩替卡韋的治療經驗，中位持續時間為99周。應用恩替卡韋治療兒童受試者中所觀察到的不良反應與成人恩替卡韋臨床研究中觀察到的一致。

成人患者

對不良反應的評價基于4項全球的臨床試驗∶Al463014，Al463022，Al463026，Al463027以及3項在中國進行的臨床試驗（Al463012，Al463023，Al463056）。在這7項研究中，共有2596位慢性乙型肝炎患者入選。在與拉米夫定對照的研究中，恩替卡韋與拉米夫定的不良事件和實驗室檢查異常情況相似。

在國外進行的研究中，本品最常見的不良事件有∶頭痛、疲勞、眩暈、惡心。拉米夫定治療的患者普遍出現的不良事件有∶頭痛、疲勞、眩暈。在這4項研究中，分別有1%的恩替卡韋治療的患者和4%拉米夫定治療的患者由于不良事件和實驗室檢測指標異常而退出研究。

國外臨床試驗中的不良事件

表2比較了在4項臨床研究中恩替卡韋和拉米夫定的不同。其中選擇了中到重度不良事件和治療過程中發生的至少有可能與治療相關的臨床不良事件作為比較的指標。

表2∶四項為期兩年的恩替卡韋臨床研究中，中到重度（2至4級）的臨床不良事件

a.包括可能、很可能、相關或不清楚是否與治療方法相關的不良事件。

B.Al463022和Al463027研究。

C.包括Al463026和Al463014，Al463014研究是一個多國家的、隨機雙言的I期研究，該研究在使用拉米夫定治療中復發病毒血癥的患者中進行，這些患者或改為每日一次服用三種不同劑量的恩替卡韋（0.1mg，0.5mg和1.0mg），或繼續每日一次服用100mg拉米夫定，持續52周。

國外臨床試驗中的實驗室檢測指標異常

表3四項臨床試驗中使用恩替卡韋和拉米夫定治療后，實驗室檢查異常的發生頻率。

表3∶四項恩替卡韋臨床試驗中，2年治療期間危急實驗室檢查異常

A.治療期間除白蛋白（<2.5g/d），肌酐增高≥0.5mg/dl，ALT>10倍ULN和>2倍基線水平以外所有指標較基線值變差達3級或4級

B.Al463022和Al463027研究

C.包括Al463026和Al463014，Al463014研究是一個多國家的、隨機雙盲的I期研究，該研究在使用拉米夫定治療中復發病毒血癥的患者中進行，這些患者或改為每日一次服用三種不同劑量的恩替卡韋（0.1mg，0.5mg和1.0mg），或繼續每日一次服用100mg拉米夫定，持續52周

D.包括血常規、常規生化、腎功能和肝功能檢查、胰酶和尿常規

E.3級=3+大量、≥500mg/dL；4級=4+，顯著、嚴重

F.3級=3+大量；4級=≥4+，顯著、嚴重、多量

ULN∶正常值高限

在這些研究中，使用恩替卡韋的患者在治療過程中發生ALT增高至10倍的正常值上限和基線值的2倍時，通常繼續用藥一段時間，ALT可恢復正常；在此之前或同時伴隨有病毒載量2個對數值的下降。故在用藥期間，需定期檢測肝功能。

停止治療后的肝炎加劇（見【警告】）

肝炎癥狀急性加劇或ALT復燃的定義為∶ALT大于10倍的正常值上限和大于2倍患者的參考水平（基線值或停藥時最后一次檢測值間的最小值）。所有停止治療（無論何種原因）的患者中，出現了ALT復燃的患者例數均記錄在表4中。這些研究中，如果在第52周或之后達到方案所規定的治療應答后，可允許一亞組患者停藥。如果未達到治療應答而停用恩替卡韋，則停藥后發生ALT復燃的概率可能更高。

表4∶在Al463022、Al463027和Al463026研究中，核苷類藥物初治患者在停藥后隨訪期發生的肝炎惡化

a·參考值是指基線或停藥時最后一次檢測值中的最小值。停藥后惡化的中位時間對于恩替卡韋治療的患者為23周，而對于拉米夫定治療的患者為10周。

合并感染HIV和HBV

Al463038雙盲研究中觀察到，HBV合并感染HIV的患者接受恩替卡韋1mg （N=51）或安慰劑（N=17）治療24周，兩組的安全性相似，并且與未合并感染HIV患者中觀察到的安全性相似（見【警告】）。

肝移植受體患者

在一項開放性的肝移植后試驗中，65名受試者接受了本品治療，其中，不良事件的頻率和性質與接受肝移植的患者中預期的反應和本品的已知安全特征一致。

失代償性肝病

研究Al463048是一項隨機、開放性研究，比較本品每日一次每次1mg與阿德福韋酯每日一次每次10mg，療程長達96周治療，研究對象為有肝功能失代償證據（定義為Child-Turcotte-Pugh（CTP）評分為7或以上）的慢性HBV感染成人受試者。

治療受試者的累積安全性數據如表5所示，ETV組和ADV組的SAEs、3/4級AES和因AES而導致的停藥率是相當的。報告的大多數SAES和3/4級AEs事件在本研究人群中是在預期內的，最常見的SAEs和3/4級AEs是肝衰竭、肝衰竭的特定表現（例如，血膽紅素增加、凝血酶原時間延長、肝性腦病）或與失代償性肝硬化的表現相關的并發癥，如腹水（例如，細菌性腹膜炎、敗血癥/感染性休克）。兩組血清肌酐升高的累積速率≥0.5mg/dL也具有可比性。

表5∶累積的安全性數據-治療期間，受試者中實際治療人數（%）

A.另外5例入選受試者在治療開始前死亡。

B.此外，ADV組受試者Al463048-90-40210死于"肝功能衰竭"，僅在病例服告死亡頁記錄。

96周期間，ETV組和ADV組治療相關的2-4級AEs發生率相似（分別是13%和16%)。

截至數據庫鎖定，共報告了61例死亡。5例發生在隨機化之前。其余56例死亡發生在接受治療的受試者中（ETV25，ADV31）。在本研究人群中，接受治療的受試者的主要死亡原因與預期一致∶肝臟相關（ETV 18；ADV 26）、感染（不包括細菌性腹膜炎）（ETV4；ADV3）和其他原因（ETV4；阿德1）。

惡性腫瘤∶ 截至數據庫鎖定，治療時或24周隨訪期間報告了34例惡性腫瘤（ETV 16； ADV 18）。34個事件中的32個是HCC（ETV 14；ADV 18），ETV和ADV治療的受試者中HCC的累積發生率分別為14%和20%。除了慢性HBV感染和肝硬化的主要危險因素外，所有發展為HCC的受試者至少有2個確定的危險因素（數據未顯示）。

剩下的2個為非HCC惡性腫瘤（ETV2；ADV0）。2個非HCC惡性腫瘤之一是復發性非霍奇金淋巴瘤（慢性HBV似乎是該腫瘤的危險因素），另一個是基底細胞癌。

ALT復燃∶在累積分析中，4例受試者（ETV2，ADV2）治療期間出現ALT復燃，均發生在第48周之后。另外有一例接受ADV治療結束后的受試者，在接受LVD治療時出現了ALT復燃。

在中國進行的臨床試驗中，本品最常見的不良事件有∶ALT升高、疲勞、眩暈、惡心、腹痛、腹部不適、上腹痛、肝區不適、肌痛、失眠和風疹。這些不良事件多為輕到中度。在與拉米夫定對照的試驗中，本品不良事件的發生率與拉米夫定相當。

上市后的不良反應

本品上市后的臨床使用中報告有以下不良反應。鑒于該不良反應為自發報告，人數不詳，故不能可靠地評估該不良反應的發生頻率或與本品暴露量之間的因果關系。

免疫系統失調∶類過敏反應。

皮膚和皮下組織的不良反應∶脫發，皮疹。

代謝及營養障礙∶有乳酸酸中毒報道，多和肝功能失代償或其他嚴重疾病或藥物暴露相關。肝功能失代償期患者乳酸酸中毒的風險較高。

肝膽系統異常∶氨基轉移酶升高。

【禁忌】

對恩替卡韋或制劑中任何成份過敏者禁用。

【注意事項】警告

1.乙型肝炎嚴重急性惡化

有報告患者在停止乙肝抗病毒治療（包括恩替卡韋）后，發生病情嚴重急性加劇。對停止乙肝抗病毒治療的患者，應密切監測肝功能至少持續幾個月。如有必要，需重新開始抗病毒治療。

2.合并感染HIV

尚未在HBV合并HⅣ感染并且未接受有效的HIV治療的患者中評價恩替卡韋。有限的臨床經驗提示，如果恩替卡韋用于慢性乙型肝炎合并HIV感染且未經抗HIV 治療的患者，有可能出現對HIV核苷逆轉錄酶抑制劑的耐藥。因此，不建議HBV 合并感染HIV并未接受高效抗逆轉錄病毒治療（HAART）的患者使用恩替卡韋。開始恩替卡韋治療前，應該檢測所有患者的HIV抗體。尚未進行恩替卡韋治療HIV感染的研究，因此，不建議將恩替卡韋用于抗HIV治療。

3.乳酸性酸中毒和重度肝腫大伴脂肪變性

有單獨核苷類似物治療或與抗逆轉錄病毒藥物聯合使用后發生乳酸性酸中毒和肝腫大伴脂肪變性、甚至死亡的病例報告。發生此類事件的大部分患者為女性。肥胖和延長使用核苷類藥物可能是此類不良事件的危險因素。存在這些危險因素的任何患者，在使用核苷類似物藥物治療肝臟疾病時，均應特別注意；然而，此類事件也曾發生在不存在這些危險因素的患者中。

接受本品治療的患者，有乳酸酸中毒報道，多和肝功能失代償或其他嚴重疾病或藥物暴露相關。肝功能失代償患者乳酸酸中毒的風險較高。如果有臨床或實驗室檢查結果提示其發生了乳酸性酸中毒或明顯的肝臟毒性（可能包括肝腫大和脂肪變性，甚至氨基轉移酶也未見明顯升高）時，應暫停服用本品。

注意事項∶

腎功能不全的患者

肌酐清除率<50mL/min，包括血液透析或CAPD的患者，建議調整恩替卡韋的給藥劑量（見【用法用量】）。

肝移植受體患者

恩替卡韋治療肝移植受體的安全性和有效性尚不清楚。如果認為肝移植受體需要接受恩替卡韋治療，其曾經或正在接受可能影響腎功能的免疫抑制劑，如∶環孢菌素或他克莫司的治療，應在恩替卡韋給藥前及給藥過程中嚴密監測腎功能。（見【藥代動力學】）

耐藥性和拉米夫定治療失效患者的特別注意事項

HBV聚合酶區的拉米夫定耐藥位點突變可能會導致繼發突變，包括恩替卡韋耐藥相關位點的突變。

少數拉米夫定治療失效的患者在基線時就存在恩替卡韋耐藥相關位點rtT184、rtS202和rtM250的突變。拉米夫定耐藥的患者隨后發生恩替卡韋耐藥的風險高于無拉米夫定耐藥患者。在拉米夫定治療失效研究中，恩替卡韋治療1，2，3，4和5年后，恩替卡韋基因型耐藥的累積發生率分別為6%，15%，36%，47%和51%。

兒童患者

基線HBV DNA ≥8.0 logmlU/ml的兒童患者中觀察到的病毒學應答率（HBV DNA<50IU/ml）較低。只有當潛在獲益超過對兒童的風險（例如耐藥）時，這些患者才應使用恩替卡韋。因為有些兒童患者可能需要長期、甚至終生治療慢性活動性乙型肝炎，要考慮到恩替卡韋對未來治療選擇的影響。

患者須知

患者應在醫生的指導下服用恩替卡韋，并告知醫生任何新出現的癥狀及合并用藥情況。應告知患者如果停藥有時會出現肝臟病情加重，所以應在醫生的指導下改變治療方法。

患者在開始恩替卡韋治療前，需要進行HIV抗體的檢測。應告知患者如果感染了HIV而未接受有效的HIV藥物治療，恩替卡韋可能會增加對HIV藥物治療耐藥的機會（見【警告】）。

使用恩替卡韋治療并不能降低經性接觸或污染血源傳播HBV的危險性。因此，需要采取適當的防護措施。

若內包裝開封或破損，請勿使用。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】

恩替卡韋對妊娠婦女影響的研究尚不充分。只有當對胎兒潛在的風險利益作出充分的權衡后，方可使用本品。

目前尚無資料提示本品能影響HBV的母嬰傳播，因此，應采取適當的干預措施以防止新生兒感染HBV。

恩替卡韋可從大鼠乳汁分泌。但人乳中是否有分泌仍不清楚，所以不推薦服用本品的母親哺乳。

【兒童用藥】

2歲至<18<>歲兒童患者的臨床數據來源于恩替卡韋國外的臨床試驗兒童患者部分。【老年患者用藥】

由于沒有足夠的65歲及以上的老年患者參加本品的臨床研究，尚不清楚老年患者與年輕患者對本品的反應有何不同。其他的臨床試驗報告也未發現老年患者與年輕患者之間的不同。恩替卡韋主要由腎臟排泄，在腎功能損傷的患者中，可能發生毒性反應的危險性更高。因為老年患者多數腎功能有所下降，因此應注意藥物劑量的選擇，并且監測腎功能。

【藥物相互作用】

體內和體外試驗評價了恩替卡韋的代謝情況。恩替卡韋不是細胞色素P450（CYP450）酶系統的底物、抑制劑或誘導劑。在濃度達到人體內濃度約10000倍時，恩替卡韋不抑制任何主要的人CYP450酶∶1A2、2C9、2C19、2D6、3A4、2B6和2E1。在濃度達到人體內濃度約340倍時，恩替卡韋不誘導人CYP450酶∶1A2、2C9、2C19、3A4、3A5和2B6。同時服用通過抑制或誘導CYP450系統而代謝的藥物對恩替卡韋的藥代動力學沒有影響。而且，同時服用恩替卡韋對已知的CYP底物的藥代動力學也沒有影響。

研究恩替卡韋與拉米夫定、阿德福韋和替諾福韋的相互作用時，發現恩替卡韋和與其相互作用藥物的穩態藥代動力學均沒有改變。

由于恩替卡韋主要通過腎臟清除，服用降低腎功能或競爭性通過主動腎小球分泌的藥物的同時，服用恩替卡韋可能增加這兩個藥物的血藥濃度。同時服用恩替卡韋與拉米夫定、阿德福韋、替諾福韋不會引起明顯的藥物相互作用。同時服用恩替卡韋與其他通過腎臟清除或已知影響腎功能的藥物的相互作用尚未研究。患者在同時服用恩替卡韋與此類藥物時要密切監測不良反應的發生。

兒童患者

僅在成人中進行了藥物相互作用研究。

【藥物過量】

目前尚無使用本品過量的相關報道。在健康人群中單次給藥達40mg或連續14天多次給藥20mg/天后，未觀察到不良事件發生的增多。如果發生藥物過量，須監測患者的毒性指標，必要時進行標準支持療法。

單次給藥1mg恩替卡韋后，4個小時的血液透析可清除約13%的恩替卡韋。

【藥理毒理】

藥理作用

微生物學

作用機制

恩替卡韋為鳥嘌呤核苷類似物，對乙型肝炎病毒（HBV）多聚酶具有抑制作用。它能夠通過磷酸化成為具有活性的三磷酸鹽，三磷酸鹽在細胞內的半衰期為15 小時。通過與HBV多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競爭，恩替卡韋三磷酸鹽能抑制病毒多聚酶（逆轉錄酶）的所有三種活性∶（1）HBV多聚酶的啟動；（2）前基因組mRNA逆轉錄負鏈的形成；（3）HBV DNA正鏈的合成。恩替卡韋三磷酸鹽對細胞的α、β、SDNA多聚酶和線粒體yDNA多聚酶抑制作用較弱，Ki值為18 至大于160uM。

抗病毒活性

在轉染了野生型乙型肝炎病毒的人類HepG2細胞中，恩替卡韋抑制50%病毒DNA合成所需濃度（ECS）為0.004μM。恩替卡韋對拉米夫定耐藥病毒株（rtL180M，rtM204V）的ECso中位值是0.026μM（范圍0.01至0.059μM）。

在HBV體外聯合用藥分析中，發現在大范圍濃度內阿巴卡韋，去羥肌苷，拉米夫定，司他夫定，替諾福韋或齊多夫定對恩替卡韋的抗HBV活性均無拮抗作用。在體外HIV抗病毒分析中，恩替卡韋在微摩爾級濃度時，對這六種核苷類逆轉錄酶抑制劑（NRTI）或恩曲他濱的抗HIV作用仍然沒有影響。

抗HIV病毒活性

全面分析恩替卡韋對一組實驗室分離毒株以及臨床分離的1型人類免疫缺陷病毒株（HIV-1）的抑制活性，在不同細胞及實驗條件下獲得的EC-值范圍是0.026到>10 μM；當病毒水平降低時觀察到更低的ECso值。在細胞培養中，恩替卡韋在微摩爾濃度水平時可選擇出HⅣ逆轉錄酶的M184位點置換，在恩替卡韋高濃度水平時證實了抑制作用。含M184V位點置換的HIV變異株對恩替卡韋失去敏感性。

耐藥性

細胞培養

位于逆轉錄酶區有rtM204I/V和rtL180M位點置換的拉米夫定耐藥株（LVDr）對恩替卡韋的敏感性較HBV野毒株下降了8倍。合并額外恩替卡韋耐藥氨基酸rtT184，rtS202 和/或rtM250位點改變的，在細胞培養還發現，對恩替卡韋的敏感性降低。合并額外（rtT184A，C，FGJL，M或S；rtS202C，G或I；和/或rtM250I，L或V）位點置換的臨床分離株與野毒株相比，對恩替卡韋的敏感性進一步降低了16至741倍。單獨出現rtT184，rt5202和rtM250恩替卡韋耐藥位點置換的病毒株對恩替卡韋的敏感性僅有適度影響，在超過1000例沒有拉米夫定耐藥位點置換的患者中未觀察到敏感性降低。細胞培養中發現，耐藥性是通過改變HBV逆轉錄酶減少競爭結合而介導的，耐藥的HBV毒株復制能力減弱。含有rtL180M加rtM204V的拉米夫定耐藥菌株與氨基酸置換rtA181C相結合，使恩替卡韋表型易感性降低16至122倍。

交叉耐藥

在核苷類抗乙型肝炎病毒藥物中已發現有交叉耐藥現象。在細胞試驗中發現恩替卡韋對含有拉米夫定和替比夫定耐藥位點變異（tM204I/V±rtL180M）的乙型肝炎病毒的HBV DNA合成的抑制作用比野生株減弱8至30倍。rtM204I/V±rtL180M、rtL80I/V或rtV173L位點的置換變異，與拉米夫定和替比夫定的耐藥有關，也導致對恩替卡韋的表型敏感性降低。細胞培養中，發現恩替卡韋對有rtN236T或rtA181V阿德福韋耐藥位點置換的重組乙型肝炎病毒的敏感性分別降低0.3和1.1倍。

毒理研究

遺傳毒性

恩替卡韋可致人淋巴細胞染色體斷裂。在Ames試驗（使用傷寒桿菌、大腸埃希菌、使用或不用代謝激活劑）、基因突變實驗和敘利亞倉鼠胚胎細胞轉染實驗中，恩替卡韋無致突變作用。恩替卡韋在大鼠經口給藥微核實驗和DNA修復實驗中結果為陰性。

生殖毒性

大鼠連續4周給予恩替卡韋劑量最高達30mg/kg，在給藥劑量超過人體最高推薦劑量1.0mg/天的系統暴露量的90倍時，沒有發現雄性和雌性大鼠的生育力受到影響。在恩替卡韋的毒理學研究中，當暴露量至人體劑量的35倍或以上時，發現嚙齒類動物與犬出現了輸精管的退行性變。在猴實驗中，未發現睪丸的改變。

在大鼠和兔的生殖毒性研究中，口服恩替卡韋的劑量達200和16mg/kg/天，即相當于人體最高劑量1.0mg/天的28倍（對于大鼠）和212倍（對于兔）時，沒有發現胚胎和母體毒性。在大鼠實驗中，當母鼠的用藥量相當于人體劑量3100倍時，觀察到恩替卡韋對胚胎一胎鼠的毒性作用（重吸收）、體重降低、尾巴和脊椎形態異常和骨化水平降低（脊椎、趾骨和指骨），并觀察到額外的腰椎和肋骨。在兔實驗中，對雌兔的用藥量為人體的1.0mg/日劑量的883倍時，觀察到對胚胎—胎兔的毒性作用（吸收）、骨化水平降低（舌骨），并且第13根肋骨的發生率增加。在對出生前和出生后大鼠口服恩替卡韋的研究中發現用藥量大于人的1.0mg/日劑量的94倍未對后代產生影響。

恩替卡韋可從大鼠乳汁分泌。

致癌性

在小鼠和大鼠口服恩替卡韋的長期致癌性研究中，藥物暴露量大約分別是人類最高推薦劑量（1.0mg/每天）的42倍（小鼠）和35倍（大鼠）。在上述研究中，恩替卡韋致癌性出現陽性結果。

在小鼠試驗中，當劑量至人體劑量的3至40倍時，雄性和雌性小鼠的肺部腺瘤的發生率增加。當劑量至人體劑量的40倍時，雄性和雌性小鼠的肺部腫瘤的發生率增加。當劑量至人體劑量的3倍時，雄性小鼠肺部腺瘤和腫瘤發生率增加；當劑量至人體劑量的40倍時，雌性小鼠的肺部腺瘤和腫瘤發生率增加。小鼠先出現肺細胞增生，繼而出現肺部腫瘤，但給予恩替卡韋的大鼠、犬和猴中并未發現肺細胞增生，這提示在小鼠體內發生的肺部腫瘤可能具有種屬特異性。當劑量至人體劑量的42倍時，雄性小鼠的肝細胞腫瘤與混合瘤（腫瘤和腺瘤）的發生率增加。當劑量至人體劑量的40倍時，雌性小鼠的血管性腫瘤（包括卵巢，子宮的血管瘤和脾臟的血管肉瘤）發生率增加。在大鼠的試驗中，當劑量至人體劑量的24倍時，雌性大鼠的肝細胞腺瘤的發生率增加，混合瘤（腫瘤和腺瘤）的發生率也增加。當劑量至人體劑量的35倍和24倍時，分別在雄性大鼠和雌性大鼠身上發現有腦膠質瘤。當劑量至人體劑量的4倍時，在雌性大鼠身上發現有皮膚纖維瘤。

目前尚不清楚恩替卡韋嚙齒類動物致癌性試驗的結果能否預測恩替卡韋對人體的致癌作用。

【藥代動力學】

吸收

健康受試者口服用藥后，本品被迅速吸收，0.5到1.5小時達到峰濃度（Cma）。每天給藥一次，6~10天后可達穩態，累積量約為兩倍。

食物對口服吸收的影響

進食標準高脂餐或低脂餐的同時口服0.5mg本品會導致藥物吸收的輕微延遲（從原來的0.75小時變為1.0~1.5小時），Cm級降低44%~46%，藥時曲線下面積（AUC）降低18%~20%。因此，本品應空腹服用（餐前或餐后至少2小時）。

分布

藥代動力學資料表明，其表觀分布容積超過全身液體量，這說明本品廣泛分布于各組織。

體外實驗表明本品與人血漿蛋白結合率為13%。

代謝和清除

在給人和大鼠服用"C標記的恩替卡韋后，未觀察到本品的氧化或乙酰化代謝物，但觀察到少量I期代謝產物葡萄糖醛酸甙結合物和硫酸結合物。恩替卡韋不是細胞色素P450（CYP450）酶系統的底物、抑制劑或誘導劑。

在達到血漿峰濃度后，血藥濃度以雙指數方式下降，達到終末清除半衰期約需128~149小時。藥物累積指數約為每天一次給藥劑量的2倍，這表明其有效累積半衰期約為24小時。

本品主要以原形通過腎臟清除，清除率為給藥量的62%~73%。腎清除率為360 ~471mL/min，且不依賴于給藥劑量，這表明恩替卡韋同時通過腎小球濾過和腎小管凈分泌清除。

特殊人群

性別

本品的藥代動力學不因性別的不同而改變。

種族

恩替卡韋藥代動力學指標沒有顯著的種族差異。一項單組、開放性試驗在感染慢性HBV的HBeAg陽性或陰性、核苷初治、黑人/非裔美國人（n=40）和西班牙人（n=6）受試者中評價了本品0.5mg每日一次的安全性和療效。在該試驗中，76%的受試者為男性，平均年齡為42歲，57%為HBeAg陽性，平均基線HBV DNA為7.0 lognIU/mL，平均基線ALT為162U/L。在治療第48周，46名受試者中有32名（70%）出現HBV DNA<50IU/mL（約300拷貝/mL），46名受試者中有31名（67%）出現ALT正常化（≤1×ULN），26名HBeAg陽性受試者中12名（46%）出現HBeAg血清學轉換。安全性數據與更大型的對照臨床試驗中觀察到的數據相似。

老年人

一項評價年齡與本品藥代動力學關系的研究（口服本品1mg）顯示老年人的AUC較健康年輕人升高29.3%，這很可能是由于個體腎功能的差異所造成的。老年人的用藥劑量參看腎功能不全患者的劑量調節。

腎功能不全

在不同程度腎功能不全的患者（無慢性乙型肝炎病毒感染），包括使用血液透析或CAPD治療的患者中，單次給藥1mg本品后的藥代動力學結果顯示清除率隨肌酐清除率的降低而下降。血液透析前2小時單次給藥1mg本品，血液透析4小時能清除約給藥劑量的13%，CAPD治療7天僅能清除約給藥劑量的0.3%。恩替卡韋應在血液透析后給藥。

肝功能不全

在中度和重度肝功能不全（Child—Pugh分級B或C）的患者（不包括慢性乙型肝炎病毒感染患者）中，研究了單次給藥1mg后恩替卡韋的藥代動力學情況，肝功能不全的患者與健康對照患者的恩替卡韋的藥代動力學情況相似。因此，無需在肝功能不全患者中調節恩替卡韋的給藥劑量。

肝移植后

目前尚不清楚本品在肝移植患者中的安全性和有效性。一個小型的研究中，在使用穩定劑量的環孢酶素A（n=5）或他克莫司（n=4）治療HBV感染肝移植患者中，由于腎功能的改變，本品在體內的總量約為腎功能正常的健康人的兩倍。腎功能的改變是導致本品在這些患者中濃度增加的原因。本品與環孢酶素A 或他克莫司之間的藥物動力學的相互作用尚未被正式評價。

對于曾經或正在接受可能影響腎功能的免疫抑制劑，如∶環孢酶素A或他克莫司，治療的肝移植受體患者，接受恩替卡韋治療前和治療中，應該嚴密監測腎功能（見【用法用量】項下腎功能不全患者的劑量調整）。

兒童用藥

兒童人群∶在24名核苷類藥物初治、19名既往拉米夫定治療的HBeAg陽性、2歲至<18<>歲、代償性肝病受試者中評價了恩替卡韋穩態藥代動力學（研究Al463028）。核苷類藥物初治受試者口服恩替卡韋0.015mg/kg至最高劑量0.5 mg每日一次，恩替卡韋暴露量與成人口服0.5mg每日一次達到的暴露量相似。這些受試者的C_ma_x、AUC（0-24）和C_m_in分別為6.31ng/ml、18.33ngh/ml和0.28 ng/ml。既往拉米夫定治療受試者應用恩替卡韋0.030mg/kg最高劑量達1.0mg每日一次，恩替卡韋暴露量與成人應用1.0mg每日一次達到的暴露量相似。這些受試者的C_max、AUC（0-24）和C_min分別為14.48ng/ml、38.58ng·h/ml和0.47 ng/ml。

【貯藏】

密封，在25℃以下干燥處保存，可短期暴露在15-30℃下。

【包裝】

鋁鋁包裝（聚酰胺/鋁/聚氯乙烯冷沖壓成型固體藥用復合硬片，藥品包裝用鋁箔）；7片/板，每盒1板；7片/板，每盒2板；7片/板，每盒3板；7片/板，每盒4板。

【有效期】24個月

【執行標準】恩替卡韋片注冊標準YBH01502021

【批準文號】國藥準字H20213185

【藥品上市許可持有人】

名稱深圳科興藥業有限公司

注冊地址∶深圳市南山區粵海街道麻嶺社區科技中一路創益科技大廈B1601

郵政編碼∶518057

聯系方式∶400-888-9496

網址∶m.wwestar.cn

【生產企業】

企業名稱∶深圳科興藥業有限公司

生產地址深圳市寶安區沙井向興路同富裕工業園

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